„Beat them up“-Spiel, das einen Kampf zwischen Außerirdischen und Raubtieren beinhaltet
San Drad, Kalifornien, wurde von den Außerirdischen überrannt, und der kybernetisch verbesserte Major Dutch Schaefer und Leutnant Linn Kurosawa vom United States Colonial Marine Corps wurden von ihren Vorgesetzten im Stich gelassen und von einem Schwarm außerirdischer Drohnen in die Enge getrieben. Bevor sie getötet werden können, erscheinen zwei Predators und zerstören die Aliens. Die Predators schließen ein Bündnis mit den beiden Menschen, um die Alien-Plage zu stoppen.
Die Spieler übernehmen die Kontrolle über bis zu drei von vier Charakteren: Dutch, Linn, The Alien vs. Predator (VSプレデター), Jäger und einen Predator-Krieger, und kämpfen in sieben Leveln gegen die Aliens. Nachdem sie den Bienenstock der Aliens zerstört haben, entdecken die Charaktere, dass die Alienpräsenz auf der Erde das Ergebnis eines Biokriegsprojekts ist, das vom abtrünnigen General Bush geleitet wird, der für das Unternehmen arbeitet. Sie entern Bushs Militärschiff, als es abhebt, töten die Alien Queen, nachdem es ihn getötet hat, und programmieren das Schiff so, dass es in San Drad abstürzt und eine gewaltige Explosion auslöst, die alles außerirdische Leben auf der Erde auslöscht. Der Predator-Krieger gibt dann seine Handgelenksklingen an Dutch und Linn als Anerkennung für ihre Fähigkeiten als Krieger, bevor die Predators in den Weltraum zurückkehren. Linn fragt die Predators, warum sie sich entschieden haben, ihnen zu helfen, und die vage Antwort „Predators vs. Aliens“ lässt sie und Dutch fragen, ob sie bei ihrer nächsten Rückkehr zur Erde gegen sie kämpfen müssen.