Golpéalos juego que contiene una batalla entre extraterrestres y depredadores.
San Drad, California, ha sido invadida por los alienígenas, y el mayor Dutch Schaefer, mejorado cibernéticamente, y el teniente Linn Kurosawa del Cuerpo de Marines Colonial de los Estados Unidos han sido abandonados por sus superiores y están acorralados por un enjambre de drones alienígenas. Antes de que puedan matarlos, aparecen un par de Depredadores y destruyen a los Aliens. Los Predators ofrecen una alianza con los dos humanos para detener la infestación alienígena.
Los jugadores toman el control de hasta tres de cuatro personajes: Dutch, Linn, The Alien vs. Predator エイリアンVSプレデター cazador y un guerrero Predator, y luchan contra los Aliens a lo largo de siete etapas. Después de destruir la colmena de los Aliens, los personajes descubren que la presencia de los Aliens en la Tierra es el resultado de un proyecto de guerra biológica encabezado por el renegado General Bush que trabaja para la corporación. Abordan la nave militar de Bush cuando despega, matan a Alien Queen después de que esta lo mate a él y programan la nave para que se estrelle contra San Drad, provocando una gran explosión que elimina toda la vida alienígena en la Tierra. Luego, el guerrero Predator les entrega sus muñequeras a Dutch y Linn en reconocimiento a sus habilidades como guerreros, antes de que los Predators regresen al espacio. Linn pregunta a los Predators por qué eligieron ayudarlos, y la vaga respuesta de Predators vs Aliens hace que ella y Dutch se pregunten si tendrán que luchar contra ellos la próxima vez que regresen a la Tierra.